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AHO Aktuell - 04.12.2002
Gen-Atlas von Chromosom 21 in der Maus publiziert
(idw) - Parallel zu der fast vollständigen Sequenz der Maus publizieren
Wissenschaftler aus dem NGFN und dem DHGP gemeinsam mit internationalen
Kooperationspartnern erste Funktionsanalysen von Maus-Genen. Die
Aktivitätsmuster von 160 Genen, die beim Menschen auf dem Chromosom 21
liegen, wurden in der Maus untersucht und zu einer Genexpressions-Karte
zusammengefasst (Nature 420, 586-590 und 582-586).
Mit der fast vollständigen Sequenz der Maus, einem der wichtigsten
Modellorganismen der Genomforscher, eröffnet sich für die Wissenschaft
die Möglichkeit, Krankheiten noch besser studieren zu können. Die Maus
ist ein bevorzugtes Forschungsobjekt, weil sie weitgehende Parallelen zu
Anatomie, Körperbau, Stoffwechsel und Genetik des Menschen hat.
Etwa 99 % der Gene der Maus haben ein funktionelles Pendant im Menschen.
Das etwa 14 % kleinere Maus Genom enthält mit etwa 30.000 Gene
vergleichbar viele Gene wie der Mensch, verfügt aber über weniger Basen
im nicht codierenden Bereich des Genoms. Die jetzt publizierte
Arbeitsversion wurde vom öffentlich finanzierten 'Mouse Genome
Sequencing Consortium' erstellt, dem vornehmlich britisch-amerikanische
Wissenschaftler angehören (Nature 420, 520-562).
Aufgrund der Bedeutung der Maus als Modellorganismus starteten bereits
1996 im Deutschen Humangenomprojekt große Forschungsvorhaben zur Analyse
der Maus, die im Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN) fortgeführt
werden. DHGP und NGFN konzentrieren sich von Beginn auf die
Funktionsanalyse der Gene.
In der aktuellen Arbeit untersuchen die an zwei internationalen
Konsortien beteiligten deutschen Gruppen (Gregor Eichele,
Max-Planck-Institute für experimentelle Endokrinologie Hannover;
Marie-Laure Yaspo, MPI für molekulare Genetik, Berlin und Bernhard
Herrmann, MPI für Immunbiologie, Freiburg) die Genaktivität von
Maus-Genen, die ortholog (funktionelles Pendant) zu den menschlichen
Genen auf dem Chromosom 21 sind.
Chromosom 21 ist mit etwa 34 Millionen Bausteinen ist das kleinste
menschliche Chromosom. Die Analyse seiner Gene ist medizinisch von hoher
Bedeutung, denn Kinder, deren Zellen drei Kopien des Chromosoms 21
besitzen, leiden an dem so genannten Down-Syndrom. Bereits im Mai 2000
wurde - unter wesentlicher Beteiligung von Wissenschaftlern aus dem
Deutschen Humangenomprojekt - die Sequenz des menschlichen Chromosoms 21
veröffentlicht.
Die Sequenz eines Genoms zu kennen ist allerdings nur der erste Schritt.
Ein weitgehendes Verständnis der Funktion der Gene setzt eine Analyse
ihrer Aktivität voraus: Wann und in welchen Geweben sind sie aktiv? Das
Muster der Genaktivität, der Genexpression, ist ein entscheidender
Schritt zum Verständnis der Funktion der Gene in der lebenden Zelle. Die
drei Forschergruppen aus NGFN und DHGP haben mit verschiedenen
Technologien komplementär die Aktivitätsmuster der Gene auf dem humanen
Chromosom 21 entschlüsselt, in dem sie die homologen Sequenzabschnitte
auf den Maus-Chromosomen 10, 16 und 17 untersucht haben. 160 der 178
bestätigten menschlichen Gene wurden in den beiden vorliegenden Arbeiten
analysiert.
Sie identifizierten mehrere Gene, die an bestimmten Aspekten des
Down-Syndroms beteiligt sein könnten. Dazu gehören Gene, die spezifisch
im Herz exprimiert werden und an den bei Down-Syndrom-Patienten häufig
beobachteten Herzfehlbildungen mitwirken könnten. Für andere Gene wurde
eine spezifische Expression in jenen Gehirnregionen beobachtet, in denen
bei Down-Syndrom-Patienten ebenfalls Veränderungen beobachtet werden.
Mit der vorliegenden Karte der Aktivitätsmuster, bestehen somit gute
Voraussetzungen, um den Ursachen, die zum Krankheitsbild Down-Syndrom
beitragen, nachgehen zu können.
Bei einer der eingesetzten Methoden, der so genannten 'whole-mount
in-situ Hybridisierung' wird der gesamte Mausembryo mit einer
Gen-spezifischen Sonde markiert, die durch Anfärbung sichtbar gemacht
wird. Dadurch wird das Muster der Genexpression im gesamten Embryo
erfasst. Darüber hinaus wurde die Genexpression in Schnitten des Gehirns
zwei Tage nach der Geburt detailliert untersucht. Schließlich wurde ein
computerbasiertes Verfahren, der so genannte 'elektronische
Northern-blot', eingesetzt. Dabei wird das Muster der Genexpression aus
den im Rahmen der weltweit verfügbaren Datensätzen abgeleitet.
Eine andere im Rahmen des DHGP von der Arbeitsgruppe von Gregor Eichele
(Max-Planck-Institute für experimentelle Endokrinologie Hannover) neu
entwickelte Technik, dem 'GenePaint', macht die Expressionsmuster von
Tausenden von Genen in relativ kurzer Zeit sichtbar. Hierzu isolierten
die Wissenschaftler zunächst geeignete Abschnitte der entsprechenden
Maus-Gene und stellten spezifische Gen-Sonden her. Über so genannte
RNA-in situ-Hybridisierungen (ISH) wurden an Schnitten von
Mäuseembryonen dann die Expressionsmuster detektiert. Die daraus
resultierenden ausgesprochen detailreichen Informationen ermöglichen die
Rekonstruktion eines Gesamtbildes der Genaktivität im Gehirn und in
verschiedenen Organen. Mit dieser Methode wurde insgesamt etwa 6.500
Gewebeschnitte aus Mäuse-Embryonen analysiert.
Veröffentlichung 1:
A gene expression map of human chromosome 21 orthologues in the mouse
The HSA21 expression map initiative
*Group 1:Yorick Gitton, Nadia Dahmane, Sonya Baik, Ariel Ruiz i Altaba
*Group 2:Lorenz Neidhardt, Manuela Scholze, Bernhard G. Herrmann
*Group 3:Pascal Kahlem, Alia Ben Kahla, Sabine Schrinner, Reha
Yildirimman, Ralf Herwig, Hans Lehrach & Marie-Laure Yaspo
Nature 420, 586-590, 05.12.02
Veröffentlichung 2:
Human chromosome 21 gene expression atlas in the mouse
Alexandre Reymond, Valeria Marigo, Murat B. Yaylaoglu, Antonio Leoni,
Catherine Ucla, Nathalie Scamuffa, Cristina Caccioppoli, Emmanouil T.
Dermitzakis, Robert Lyle, Sandro Banfi, Gregor Eichele, Stylianos E.
Antonarakis & Andrea Ballabio
Nature 420, 582-586, 05.12.02
Informationsdienst Wissenschaft - idw - - Pressemitteilung
Deutsches Humangenomprojekt, 04.12.2002
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